晚期胃肠道肿瘤免疫治疗取得重大突破。今年4月，这一重大突破成果获江苏省科学技术奖一等奖。目前，该成果已在全国22个省、市的103家医院临床治疗中应用。仅在常州市第一人民医院，就有百余名晚期胃肠道肿瘤患者得到有效救治，延长了生存时间，提高了生存质量。

　　该成果名叫胃肠道免疫微环境调控研究与肿瘤精准诊疗策略的建立，是由常州市第一人民医院蒋敬庭教授团队历经23年研究而取得的。

　　蒋敬庭是常州市第一人民医院副院长、肿瘤生物诊疗中心主任，中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会胃癌学组组长，享受国务院政府特殊津贴。

　　全省首家肿瘤生物诊疗中心起步

　　“癌细胞是狡猾的‘敌人’，免疫治疗可以撕下癌细胞的‘伪装’，帮助免疫系统认清‘敌人’并准确消灭。 ”蒋敬庭说，“而且这种疗法不会像传统放化疗那样，带来脱发、恶心、呕吐等副作用。”

　　常州市第一人民医院副院长吴昌平教授24年前敏锐洞察到免疫治疗是肿瘤治疗的发展方向。1996年，他与蒋敬庭一起，成立了全省首家肿瘤生物诊疗中心，致力于肿瘤免疫治疗及临床转化研究。

　　当时，诊疗中心的实验室就设在电梯旁的过道里。他俩不但要干各种各样的活儿，而且在缺少研究样本时就抽自己的血，以提供健康人的血样，用作实验比对。

　　就是在这样的环境和条件下，团队开始了过继细胞免疫治疗平台的构建，并逐步开展肿瘤免疫治疗临床应用研究。

　　1998年，诊疗中心肿瘤免疫治疗有了第一个受益者。

　　患者宗某在多种治疗无效后，经过免疫治疗，病情得到有效控制。宗某在儿子结婚时，盛情邀请蒋敬庭教授团队出席婚礼，并激动地说：“要是没有你们，我哪能看到这么开心的场面！”如今，宗某依然健在。

　　吴骏是团队中的“元老”之一。他说，晚期胃癌患者经过过继细胞免疫治疗后，体内细胞免疫功能增强，能够明显增强食欲、恢复体力、改善睡眠、减轻疼痛。

　　团队因发现过继细胞免疫治疗对胃癌具有独特疗效，获得省专利金奖。

　　“不仅对胃癌有效，”团队中的另一个“元老”季枚说，“多年来，6000多例包括肺癌在内的其他肿瘤患者也从中获益。其中，上海、浙江、山东、安徽等地许多患者慕名而来。”

　　目前，诊疗中心的研究条件已大大改善，而且得到国家重点研发计划等多项重大课题资助。

　　蒋敬庭一如既往，白天从事病例处理，晚上查阅文献并进行相关研究。团队里的年轻人深受感染。他们说：“有时实验结束已经是凌晨一两点，我们汇报进展，蒋教授都立即回复。”

　　肿瘤微环境研究取得突破

　　10多年前，团队按照新思路，着手胃肠道实体肿瘤微环境研究。“肿瘤微环境是个‘神秘堡垒’，有‘敌人’，有‘自己的部队’，还有‘友军’。我们辨清敌友，就可抗击肿瘤。”蒋敬庭说。

　　2006年，团队在全世界率先提出PD-L1和B7-H3这两个分子在胃肠道肿瘤中的判定标准和应用原则——这比后来国外的报道要早5年，论文成果被英国《自然》杂志等引用多达485次。

　　当时，PD-L1作为主导免疫抑制的重要分子，是学界公认的“明星分子”，但是学界对它的生物学功能和临床意义尚不明了。国内外许多团队争先恐后进行研究。在吴昌平教授主持下，该团队经过4年多研究，率先取得成果。这为PD-L1检测成为PD-1免疫治疗的重要筛选手段奠定了基础。

　　如今，PD-1抑制剂已在国内外获批用于多种肿瘤临床治疗。

　　在这个过程中，团队还有新的发现。骨干成员胡文蔚多年收集胃肠道肿瘤标本和临床数据，在近100对小鼠身上做实验，发现在胃肠道肿瘤治疗“窗口期”，增强微环境中IL-36γ、IL-33这两个炎性因子的表达，能增强体内杀死肿瘤细胞的免疫细胞活力。

　　在肿瘤微环境中，炎性因子“家族成员”有10多个可能成为治疗突破口的分子，必须一个一个去验证，而验证一个就要做几年实验。胡文蔚说：“这一成果，是在团队10多年的研究积累上取得的。”

　　团队成员邓海峰说，这两个炎性因子的发现意义很大，与当前最尖端的实体肿瘤CAR-T免疫治疗相结合，让CAR-T免疫治疗更加有效。

　　干预肿瘤微环境更加有力

　　沿着干预肿瘤微环境这条道路，团队在2015年形成了更新的策略——射频消融联合PD-1免疫治疗。

　　该技术成果在美国《临床癌症研究》杂志发表后，美国癌症研究协会随即对蒋敬庭教授团队进行专访。这个新策略，由于对肠癌肝转移有出色疗效，引发国际同行高度关注，并得到一致认可。

　　其实，这项研究在动物实验阶段就困难重重。

　　首先是要构建肠癌肝转移动物实验模型。蒋敬庭教授和美国匹兹堡大学卢斌峰教授创造性地提出，在小鼠背部双侧接瘤，对一侧肿瘤做射频消融术，对另一侧肿瘤观察反应和结果。卢斌峰说：“建立这个模型，看起来简单，其实要注意的细节非常多，就连注射肿瘤细胞的角度也不能有一点偏差。”

　　建立合适的模型，实验还只是开了一个头。

　　主导实验的石亮荣、陈陆俊说，他们发现，采用射频消融术，在局部杀伤肿瘤细胞的同时，还能有效激发抗肿瘤免疫应答。实验中出现了新的曙光，也出现了新的难题，那就是要找到射频消融术后免疫治疗介入的最佳“时间窗”。在这个“时间窗”，联合干预肿瘤微环境，就可能达到最佳治疗效果。

　　他们要在进行射频消融术后的第1天到第14天中，找出哪一天开始免疫治疗介入能取得最佳疗效。为了保证准确性，每个实验至少要重复3次。每次实验，都要连续20多个小时不间断地观察和操作。许多成员经常工作到凌晨两三点。

　　他们在上千只小鼠身上进行了实验，终于找到了最佳“时间窗”。

　　李某是临床病例中的一例。李某患直肠癌，进行手术和多次化疗。后来，李某癌症复发，出现肠癌肝转移，再次化疗收效甚微。2015年，李某接受射频消融联合PD-1免疫治疗后恢复健康。如今，李某生活正常。

　　2项国际专利、11项国内专利

　　几年前，实体肿瘤CAR-T细胞免疫治疗技术问世。CAR-T细胞免疫治疗，是利用基因修饰让免疫细胞识别肿瘤细胞并杀死肿瘤细胞。

　　团队实现了CAR-T技术在血液肿瘤治疗中的临床应用。其中，一名患有弥漫大B细胞淋巴瘤晚期的病人，肿瘤直径达15厘米，经过多种传统方式治疗，效果都不佳。经过CAR-T技术治疗1个月，肿瘤直径缩小到0.1厘米！治疗过程中，团队成员吴晨、郑晓一丝不苟，完美地用好了这项技术。

　　但是，CAR-T技术在用于实体肿瘤治疗时，则遇到“被挡在外围”的瓶颈。蒋敬庭教授团队针对胃肠道实体肿瘤，率先成功研发出CEA-CAR-T细胞治疗技术、IL-33基因修饰CEA-CAR-T细胞治疗技术，突破了瓶颈。

　　这两项技术，都获得了国际专利。

　　与此相呼应的是，常州市第一人民医院副院长邢伟教授带领的团队，研发出一种新的磁共振技术——功能磁共振技术。采用该技术，可有效避免常规磁共振技术的信号重叠问题，能够更加精准地判断实体肿瘤的性质。这为胃肠道等实体肿瘤精准诊断和预后判断提供了新策略。

　　多年来，在胃肠道免疫微环境调控研究与肿瘤精准诊疗策略的建立中，蒋敬庭教授团队的每一个成员都付出了大量心血。

　　该团队胃肠道肿瘤免疫治疗项目除获得2项国际专利，还获得11项国内专利。有关该项目的论文已发表211篇，其中79篇被《科学引文索引》（SCI）收录。 何王