据《A Cancer Journal for Clinicians》数据显示,2015年中国有约429.2万例新发肿瘤病例和281.4万例死亡病例,在中国许多地方,癌症已成为疾病死因之首,发病率和死亡率还在上升。人类目前已经找到一些制服癌魔的有效方法,比如今年的诺贝尔生理或医学奖得主,美国的詹姆斯艾利森和日本的本庶佑在肿瘤免疫治疗领域取得了突破。

　　免疫疗法,为抗癌提供新思路

　　今年诺贝尔奖表彰的免疫疗法是继放化疗和靶向药物后的另一种癌症治疗策略,它是通过激活人体自身免疫系统抵抗癌症,常用手段包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、肿瘤疫苗以及免疫系统调节剂等。

　　南京大学医学院附属泰康仙林鼓楼医院肿瘤中心主任陈锦飞博士告诉记者:人体免疫系统是一种复杂而精密的系统,在正常情况下,免疫系统不仅能帮助人体抵抗疾病和感染,也能帮助对抗癌症。但肿瘤细胞非常擅长“障眼法”,这导致进入了肿瘤细胞的免疫细胞并不能准确识别敌人,只围观而不杀敌。如何让肿瘤细胞摘下“面具”是几十年来困扰专家们的难题,此次受到表彰的免疫疗法找到了标识出与正常细胞不同的癌变细胞,指示免疫细胞对肿瘤细胞“发起进攻”的可靠途径。

　　陈锦飞说,T细胞作为免疫细胞的一种,是人体内对抗癌细胞的主力,本届诺贝尔奖得主詹姆斯艾利森发现了T细胞蛋白CTLA-4,而本庶佑则在他之前发现了另一种能在T细胞表面表达的蛋白质PD-1,CTLA-4及PD-1都具有抑制肿瘤细胞对免疫细胞催眠的作用,尽管两者之间存在23%的同源性,但作用机制完全不同。

　　PD-1阻断是一种前景广阔的抗癌策略,在不同类型的肿瘤患者身上,甚至有已发生远端转移的患者出现了长期缓解乃至被治愈的征兆。美国百时美施贵宝旗下PD-1抑制剂欧迪沃(俗称O药)和默沙东旗下的帕姆单抗(俗称K药)都已获批在国内上市,它能显著地延长肺癌、肾癌、黑色素瘤等患者的生命,国产PD-1抑制剂也已投入研发,预计明年面市。

　　格列卫,长盛不衰的“神药”

　　在免疫疗法普及前,放化疗和靶向药物是治疗癌症的常用手段,世界上第一个针对癌细胞基因突变的靶向药物是格列卫,它也是目前长期疗效最好的靶向药物。格列卫针对白血病特有的BRC-ABL融合基因突变,单单是这一种药,就让慢性粒细胞性白血病患者的5年生存率从30%攀升到了90%。

　　长期试验表明,格列卫不仅能杀死癌细胞,更重要的是可通过激活免疫系统来对抗癌细胞,这也就解释了为何一些患者在使用了格列卫一段时间后停药,癌症却不再复发。

　　格列卫的促免疫功能给科学家提供了研究方向,是否其他某些靶向药物也存在将免疫细胞引入肿瘤细胞的功能?陈锦飞说,答案是肯定的,这类靶向药物被统称为“促免疫型靶向药物”。与免疫型靶向药相关理论,让科学家们先后5次获得诺贝尔奖。

　　但是,仅仅将免疫细胞吸引进肿瘤细胞是不足够的,上文提及的肿瘤细胞“障眼法”往往能让这些“坏东西”躲过免疫细胞的监控,而新型抑制剂CTLA-4和PD-1帮助免疫细胞撕开了伪装者的虚伪面具。

　　砒霜:能救命的“毒药”

　　砒霜,是人们常说的古代第一剧毒,但任何事物都有两面性,如今科学家们却发现砒霜竟是治疗癌症的特效药。

　　2015年“求是科学家奖”得主张亭栋发现,砒霜可治疗白血病,但对其治病机理不完全了解;其后,王振义院士依据诱导分化学说,提出了治疗急性早幼粒细胞白血病的诱导分化疗法。

　　事实上并非在治疗中直接使用砒霜,而是使用以砒霜为原料制成的亚砷酸注射液。试验证明,亚砷酸通过静脉进入人体后,可以破坏一种基因,让肿瘤细胞凋亡,进而达到治疗的目的。通过使用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷联合靶向治疗,急性早幼粒细胞白血病5年生存率在90%以上,基本达到治愈标准。

　　据记载,1973年,张亭栋、韩太云用“癌灵注射液”治疗了6例慢性粒细胞白血病病人,症状都有改善,药物成分主要是砒霜的化学成分三氧化二砷。随后的临床试验中,陈竺院士等人确定了砒霜单体化学分子三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病亚型最有效,而对正常细胞则无毒性作用。陈竺院士为此还获得了美国血液学会颁发的“欧斯特博特勒”奖。

　　我国用亚砷酸针剂治疗白血病已有十多年历史,虽有较高的治愈率,但因药物具有肝、肾与心脏毒性等副作用,包括我国在内多数国家,很少用于一线治疗,一般只是在二线用药。陈竺教授曾指出,减少急性早幼粒细胞白血病患者早期死亡率及早期识别并干预高危易复发患者,将仍是未来任重而道远的工作。

　　女性乳癌有了“克星”

　　乳腺癌排女性恶性肿瘤首位。大家也许还记得美国明星安吉丽娜朱莉吧?她通过基因测序得知自己是 BRCA1 突变基因携带者,患上乳腺癌和卵巢癌的几率分别是80%和50%,所以毅然接受预防性乳腺切除 。

　　BRCA1和BRCA2是参与人类修复受损DNA的基因,对维持细胞的基因稳定性起到了重要作用。当它们中任何一个基因发生突变或改变后,比如它的蛋白不再产生或是发生错误,受损DNA将有可能无法正确修复,从而细胞将更可能发生额外的基因改变而导致癌症的发生。另外,细胞也存在许多负责DNA的错配修复的方式,BRCA1/2和PARP就负责其中两条DNA修复途径。

　　目前BRCA1和BRCA2这两个基因是国际公认的乳腺癌和卵巢癌的易感基因。如果携带有BRCA1/2基因突变,患者患乳腺癌和卵巢癌的风险很高,而且携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者,往往发病年龄较早(40岁之前),其发病几率是常人的几十倍。

　　如果癌细胞存在BRCA1/2基因突变,同时再使用奥拉帕尼等PARP抑制剂将另外一条DNA修复途径阻断,则两条DNA修复途径都阻断了,DNA不能及时修复,癌细胞就会凋亡,从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。

　　记者 仲崇山 实习生 江月