一个孩子的健康，究竟受到哪些因素影响？这是许多家庭共同关心的问题。围绕这个问题，南京医科大学胡志斌教授带领项目团队，历时十余年开展系列研究，推动我国不良妊娠和出生缺陷防控理念更新和技术进步。如今，由南京医科大学作为第一完成单位，胡志斌教授作为第一完成人，联合多家单位共同完成的“不良妊娠和出生缺陷的病因学机制及防控技术研发应用”项目，荣获2025年度国家科学技术进步奖二等奖。项目团队希望以系列科研成果回答一个共同的问题：如何让更多孩子拥有一个更健康的生命起点。
推动认知改变，系统布局出生缺陷研究
“早在2009年，我们就开始系统布局子代健康研究，最初的切入点是我国最常见的结构性出生缺陷——先天性心脏病。”胡志斌教授的团队成员介绍，当时这也是我国第一个先心病的全基因组关联研究，重点探索这类出生缺陷的遗传因素。
随着团队研究不断深入，团队于2014年初正式启动江苏出生队列建设。
对于普通公众而言，“出生队列”是一个有些陌生的专业名词。胡志斌教授团队通俗地介绍，可以把它理解为沿着生育和子代成长的时间线，在伦理审查和知情同意的基础上，围绕参与家庭从孕前、孕期、分娩到孩子出生和成长不同阶段各种环境暴露、生活方式以及健康状况开展长期随访，再把这些信息串联起来，寻找相关因素与子代健康之间可能存在的联系。
2016年，以江苏出生队列为核心组成部分，项目组联合国内30余家医疗机构，启动了中国国家出生队列建设。该队列以家庭为单位、采用辅助生殖与自然妊娠对比的研究设计，目前已覆盖全国10万余家庭。团队围绕夫妻双方孕前、母亲妊娠和分娩以及子代儿童期等阶段，持续采集环境暴露、生活行为方式、临床诊断和检验指标等多维度健康数据，并采集外周血、尿液、卵泡液等各类生物样本。对其中部分样本开展基因组、蛋白质组、代谢组学等高通量组学检测，构建涵盖父母与子代，从孕前到出生后多个时间点的分子图谱。这一项项数据、一份份生物样本，在科研人员眼里，共同构成了一张不断完善的“生命健康图谱”。
如果说出生队列为研究子代健康影响因素提供了基础资料，那么项目围绕父亲孕前因素取得的一系列发现，则进一步拓展了出生缺陷防控的研究视角。
长期以来，出生缺陷防控较多关注母亲孕期健康。随着出生队列不断积累数据，团队发现，对子代健康影响因素的研究还需要进一步向孕前延伸，并同时关注父母双方。例如，人们早已知道，一些基因突变可能导致出生缺陷，但是哪些因素可能影响突变的发生呢？依托出生队列积累的暴露信息，团队发现，子代新生突变以父源为主，其数量随父亲年龄增长而增加，父亲饮酒可能与父源新生突变数量增加有关，运动习惯则可能与其数量减少有关。其中，部分具有功能影响的突变与子代先天性心脏病风险升高相关。
环境因素和生活方式也可能通过父亲精子的表观遗传变化影响下一代健康。团队围绕父亲孕前多种暴露因素开展系列研究，发现这些因素可能通过改变精子中的甲基化、小RNA等表观遗传信息，影响子代的多种健康结局。例如，动物实验显示，父亲孕前PM2.5暴露可能通过精子表观遗传信息变化，对子代生殖健康产生影响。这些研究进一步提示，父亲不仅是遗传信息的提供者，其孕前所处的环境和生活方式也可能影响下一代健康。
这些发现为加强父亲孕前健康管理、进一步前移出生缺陷的防控关口提供了新的科学依据。
推动新技术应用，让科研成果走向临床
对于科学研究来说，找到原因只是第一步。更重要的，是经过严格验证，把实验室里的发现，变成临床能够使用的新技术、新方案，让更多家庭从中受益。
在项目团队看来，不良妊娠和出生缺陷防控研究既要回答“为什么会发生”，也要探索“如何降低风险、改善健康结局”。
这种思路，也贯穿于团队十余年的科研实践。随着队列的持续随访，团队的关注范围也逐渐从出生时即可发现的结构性出生缺陷，进一步拓展至儿童成长过程中出现的神经发育相关问题。
在长期临床观察中，一个细节引起了研究团队的注意。部分孤独症患儿伴有便秘、腹泻、腹胀、反复腹痛等胃肠道症状，这些症状有时还会与睡眠、情绪及行为问题同时出现。这促使团队进一步关注肠道菌群与神经发育之间可能存在的联系。
团队介绍，肠道菌群可通过微生物—肠道—脑轴介导的神经、免疫、代谢等多种通路，实现肠道与大脑间双向信号交流。相关通路的紊乱可能参与孤独症患儿有关症状的发生发展。
基于这类临床线索，团队开展了系列研究，发现孤独症患儿存在特征性肠道菌群改变，进一步揭示了这种改变的关键作用机制，并建立了孤独症肠道菌群辅助干预新技术。
相关技术已在部分三甲医院及康复机构作为综合干预的辅助手段开展临床应用观察。前期应用观察显示，在常规康复干预基础上，部分患儿便秘、腹痛等胃肠道症状得到改善，易怒、失眠等伴随问题有所缓解；部分儿童的社交沟通和相关行为表现也出现一定改善。团队正通过进一步的临床研究和长期随访，持续评价干预效果和安全性，明确适用人群，完善干预流程和评价标准，推动相关技术规范化应用。
如果说孤独症研究体现的是“从机制到干预”，对辅助生殖的评价研究，则体现了另一种成果转化路径。
近年来，辅助生殖技术快速发展，越来越多家庭借助相关技术实现生育愿望。如何在提高辅助生殖成功率的同时，兼顾母婴安全和子代健康，也成为国际医学界持续关注的问题。
针对囊胚期胚胎移植等相关技术方案，团队开展了一系列多中心随机对照临床试验，系统评价其在临床实践中的有效性和安全性。例如，团队研究显示，在符合研究条件、预后较好的人群中，囊胚期胚胎移植可提高累计活产率，但也增加部分围产期不良结局风险。这些研究为辅助生殖相关技术的科学评价和临床合理应用提供了循证依据。
在此基础上，团队进一步将子代远期健康相关的生物学指标纳入辅助生殖技术的评价和优化。研究发现，胚胎体外培养过程中的特定条件可能与子代端粒相关指标变化有关，为进一步研究和优化培养条件提供了关键线索。团队围绕这一现象开展机制研究，并形成了培养条件的优化方案。目前，团队正在开展多中心随机对照临床试验，进行安全性和有效性的系统评价，推动相关成果由基础发现进入临床验证阶段。
推动防控关口前移，全链条精准预防
“求真务实，实事求是。”这句一直被胡志斌强调的理念，如今已成为团队的共同追求，“我们希望围绕临床最迫切的问题，把原创发现一步步转化为能够服务患者、指导临床、惠及公共卫生的新技术、新策略。”
经过十余年研究，项目团队不断拓展着人们对子代健康危害因素的认识。
“但还不够，我们对这个领域的认识还不够深入、不够精准，当前的防控仍较多聚焦于筛查和诊断。”面对目前已取得的一些成绩，胡志斌团队连说三个“不够”。
为了实现这一目标，团队仍在持续随访中国国家出生队列中的家庭。
如今，这些最早进入队列的孩子已经进入学龄期，随访还将继续。随着孩子年龄增长，团队将根据不同成长阶段完善随访方案，持续观察健康变化；同时深入解析父源因素对子代健康的影响机制，寻找更加精准的生物标志物和干预策略；依托出生队列积累的大规模、多维度数据，融合基因组、蛋白质组、代谢组等多组学信息，并应用人工智能等新方法，整合复杂风险因素，寻找可解释、可预测、可干预的关键环节。
这些看似仍然属于未来的探索，其实都指向同一个目标——让风险被更早发现，让干预发生得更早。
在他看来，更有效的防控还需要继续向前延伸，把防控关口进一步前移，从“孕期管理”扩展到“孕前—孕期—出生后”的全周期防控。
“我们希望团队建设的队列资源持续为改善我国生殖生育健康、提升出生人口健康水平做出重要贡献。”胡志斌说。
新华日报·交汇点记者 蒋明睿
图片由受访者提供
