新知

　　器官移植，长久以来需要移植的病人与器官捐献的数量远远不成正比。关于器官移植，一种是同种异体器官移植，而另一种则是异种器官移植。在江苏省异种移植重点实验室里，其创造的“转基因克隆猪”能够实现这一目标。希望尽快开展大动物试验，使异种器官移植早日走向临床。

　　移植到人体，

　　为什么是猪器官？

　　将其他生物的组织、器官，移植到人类身上，有个酷炫的名词“Xenotransplantation”，翻译作“异种器官移植”。

　　猩猩、狒狒、猴子作为人类近亲的非人灵长类动物，曾被认为是异种器官移植理想的供体。但非人灵长类动物自带的一些病毒很容易传染给人类，它们的器官移植到人体上发生重组之后甚至会产生更有害的病毒；因此国际动物保护协会强烈反对选择非人灵长类动物做供体。尽管排斥反应和伦理争议始终如影随形，科研人员对于异种器官移植的研究却没有停止。在30年以前，异种器官移植的研究焦点也从非人灵长类动物逐渐转移到猪的身上。

　　相比之下，猪的生长周期短，一胎可以生10个左右小猪，易于饲养繁殖，降低了研究周期和成本。猪的器官在大小、结构等解剖学指标和生理学指标上，也与人体的器官大体接近。所以，选择猪用于异种器官移植，已成为国际上的共识。上世纪90年代以来，欧美政府基金一直积极支持猪器官移植项目，但由于无法敲除猪体内引起超急性排斥反应的关键基因，导致猪器官移植进展缓慢、困难重重。一直到2001年基因敲除猪的诞生克服了这一难题以后，异种器官移植研究才取得了显著进展。

　　江苏省异种移植重点实验室主任戴一凡早在2000年就和他所在的美国团队克隆了世界上第一批克隆猪。他领导的团队建立了国际上首批GGTA敲除猪，解决了猪器官到人或猴的超急性排斥反应。

　　基因改造，

　　重拾异种移植的信心

　　免疫排斥、生理功能不相容和动物源病原体的跨种系感染是异种移植的主要障碍。

　　幸好，随着科技的进步，基因技术让器官异种移植又看到了希望。目前国际移植领域的共识认为，异种移植可利用基因修饰技术，对移植供体猪进行人源化基因改造，有望控制免疫排斥反应和功能不相容问题，可显著改善异种器官、组织、细胞移植到人体的治疗效果，减少抗排斥药物的使用。

　　早在2012年10月，江苏首批“转基因克隆猪”就已经在江苏省异种移植重点实验室里诞生。“转基因克隆猪”是用一系列的基因改造手段，把猪身上会引起排斥反应最关键的基因敲掉，再加入一些人源化基因，经过这样“基因改造”的猪，就会变成一个适用于人体的，不会产生免疫排斥的“万能供体”。

　　对猪而言，引起排斥反应的主要原因是猪血管内皮细胞上含有一种人类没有的糖分子，这种糖分子会被人体的免疫系统认作外来物而发起攻击，几分钟内即可将移植器官摧毁。江苏省异种移植重点实验室研究员李荣凤说，要解决这一问题，就要“敲掉”猪细胞中负责产生这种糖分子的基因，然后再用这种经过修改的细胞进行克隆，这样培育出的猪器官移入人体后，就可避免人体的超急性免疫排斥反应。

　　和克隆羊、克隆猴一样，“转基因克隆猪”是将去核的卵细胞和经过遗传修饰的体细胞通过电脉冲融合，最后再将融合细胞植入代孕母亲的体内。经过110多天的孕育，“转基因克隆小猪”就可以出生。据悉，在这个实验室目前移植100枚胚胎后可获得1到3只转基因克隆猪，克隆效率达1%到3%，这在国际上处于领先水平。

　　终极梦想，

　　“猪器官”拯救更多人生命

　　在异种器官移植中，跨物种的生物安全问题也一直引人注意。通常认为，种属上与人越接近的物种，其所携带的病原体就越容易感染人类。

　　目前的研究确定了26种存在种间交叉感染风险的病原体。其中，最难解决的是消灭猪内源性逆转录病毒（PERV）。近些年，这一问题得到了根本性解决：哈佛医学院利用新的基因编辑技术一次性敲除了隐藏着猪基因组中的PERV片段，体外实验验证病毒的感染率被削弱了近1000倍，从而解决了PERV感染风险。

　　目前，江苏异种移植重点实验室团队已先后克隆出十余种不同类型的克隆猪，去年得到了科技部重点研发计划的资助，并得到了江苏省科技厅的持续支持。他们首次克隆了国际上独一无二的五指山小型猪近交系基因敲除猪，将与各个医院合作开展非人灵长类移植的异种器官移植试验。虽然转基因或基因编辑创建特定器官缺陷猪已成功，可以使得基因缺陷猪的身上长出其他猪的胰腺，但利用人的干细胞长出人的胰腺、肺脏和肝脏还存在技术和伦理问题。戴一凡希望尽快开展大动物试验，使异种器官移植早日走向临床。

　　“经过近6年的努力，实验室培育的‘转基因克隆猪’已经达到几百头。” 李荣凤介绍说，一部分基因敲除克隆小猪长大后用做疾病模型，寻求治疗人类疾病的办法和靶点；另几种基因改造猪的组织和器官则可用于器官移植研究；“猪心、猪肝、猪肾，这些菜场里随处可见的猪下水，未来可能会成功移植到人类身体中拯救更多的生命。”

　　无论如何，“转基因克隆猪”技术依然是人类在医学路上迈出的巨大一步，未来技术成熟后能够挽救千千万万个苦于没有器官移植而丧命的病人，为他们带来生的希望。

　　本报记者 张 宣 王 拓